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分子靶向药物究竟有多神奇
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作者:  来源:中国医药报  阅读:

恶性肿瘤发病率上升迅速已是不争的事实,我国癌症发病率在过去的30年增长了80%。伴随着分子靶向药物在肿瘤治疗领域中不断开拓和走向成熟,人们更急于认识这类药物。经常会有患者或家属满怀期望地向临床医生或药师询问分子靶向药物的问题,其中最多的就是吉非替尼和伊马替尼的使用情况,甚至以为像这样一片药就近500元的药一定就能“药到病除”,并且认为既然是“分子靶向药物”,就应该对人体其他细胞毫无影响,没有毒副作用……

  分子靶向药物到底是些什么样的药?它们真有那么神奇吗?本文以吉非替尼和伊马替尼为例,通过一些临床研究和使用的例证,揭开它们神秘的“面纱”,让人们更准确地认识并了解分子靶向药的真实情况。

  “靶向”治疗是突破性进展

  分子靶向药物是利用肿瘤细胞与正常细胞之间的分子细胞生物学上的差异,采用封闭受体,抑制血管生成,阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点,特异性地抑制肿瘤细胞的生长,促使肿瘤细胞凋亡。通俗地说,就是肿瘤细胞与正常组织细胞之间有不同的生物学特性,分子靶向药物就是“对准”这不同之处,来抑制或杀伤肿瘤细胞。分子靶向治疗比传统的化疗特异性强、毒副反应小,因此,分子靶向药物自问世以来便备受追捧。

  众所周知,肺癌是全球头号“癌症杀手”,世界上每30秒就有1人死于肺癌,其中,非小细胞肺癌占肺癌总数的80%以上。而吉非替尼恰是一种主要适用于治疗既往接受过铂类和多西紫杉醇化疗的患者、不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的二线治疗的分子靶向药物,因此受到肺癌患者和临床医生的关注和推崇。

  吉非替尼的问世曾经一度让大家认为攻克非小细胞肺癌的时代已经来临。但遗憾的是,大量临床实践证明,它的治疗效果还远未达到人们“药到病除”的预期。且吉非替尼不是没有任何毒副作用的,其皮肤反应发生率为41.4%~79.7%,腹泻发生率为6.9%~72.5%,恶心、呕吐发生率为7%~36.2%,肝功能异常发生率约为9.38%~12.9%。间质性肺炎是吉非替尼罕见但可致命的不良反应,全球使用吉非替尼引起的间质性肺病变大约为1%(在日本大约为2%,全球其他地区为0.3%),致死率约为1/3。尽管如此,相比细胞毒性化疗药物,吉非替尼还是具有治疗效果好、毒副作用低的特点,且治疗后患者全身症状(乏力、食欲、睡眠、疼痛等)改善。如邹燕梅曾报道患者全身症状改善可超过50%,其中乏力改善最显著,达70%;肺癌相关症状(咳嗽、呼吸困难、胸痛、咯血)改善超过50%,其中咳嗽改善最显著,达64.3%。全球临床研究的结果还显示,亚洲人、不吸烟的女性、肺腺癌患者接受吉非替尼治疗的效果显著,其整体生存率和缓解率要明显优于其他患者。

  慢性粒细胞白血病是一种常见的造血系统恶性肿瘤,也是我国青少年中最常见肿瘤之一。伊马替尼是近年来被广泛用于治疗慢性粒细胞性白血病,取得良好疗效的分子靶向药物;同时它在治疗胃肠道间质瘤中亦使许多患者获益。

  伊马替尼被称为是一种革命性的药物,因为它让白血病从一种致死性疾病转变为慢性病成为可能,它使89%的慢性粒细胞性白血病患者生命可以延长5年,而之前这一数据仅为30%。研究证实,伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病患者在血液学、细胞遗传学和分子学缓解等方面优于化疗和/或干扰素治疗;治疗慢性期患者疗效优于加速期及急变期患者,慢性期早期患者接受伊马替尼治疗缓解情况优于慢性期晚期患者。另外,伊马替尼还是第一个有效的系统治疗胃肠道间质瘤的药物,大量的临床实践证明了其在胃肠道间质瘤治疗中的重要作用。

  疗效个体化差异显著

  自20世纪90年代末以来,分子靶向类药物的研究和使用愈发广泛和深入,除吉非替尼和伊马替尼外,利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、厄洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼等多种分子靶向类药物相继问世。目前还有很多分子靶向药物正在前期实验阶段或后续临床研究中,可以预计在未来的肿瘤化疗发展中,除了细胞毒类的传统化疗药物外,分子靶向类药物的使用空间也会越来越广阔,此类药物将使癌症治疗取得更多的突破性和革命性的进展。

  众多相关的研究报告也显示,随着对分子靶向类药物的研究日益深入,对此类药物的狂热也逐渐转向冷静、理性的思考。必须注意的是,分子靶向药物很讲求个体化,即因人而异,有的人用后很有效,有的人用后毫无效果,不能盲目使用。如果患者不具有某种分子学特征,就不必花大量的金钱使用那些不能带来收益的药物。

  比如吉非替尼,其更适用于亚洲不吸烟的女性肺腺癌患者;而伊马替尼更适用于Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病患者;利妥昔单抗更适用于CD20阳性的弥漫性B细胞淋巴瘤患者;曲妥珠单抗则更适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌患者等等。

  此外,分子靶向药物在不同肿瘤类别中的表现是不一样的。如分子靶向药物的出现让白血病的疗效有了很大的提高,有人就把其对白血病的治疗称为分子靶向治疗的“亮点”;分子靶向药物使许多的肺癌和乳腺癌患者受益,就把其对肺癌和乳腺癌的治疗称为分子靶向治疗的“主战场”;而因为分子靶向药物在胃癌治疗领域表现不佳,就把其对胃癌的治疗称为分子靶向治疗的“盲区”。

  我们还应该注意,分子靶向药物依然存在着原发性耐药和继发性耐药的问题。如临床实践证实了伊马替尼对9%~13%的患者治疗无效,在治疗初期出现疾病进展,这属于原发性耐药;有40%~50%的患者在伊马替尼治疗初期有效,但由于继发性耐药的出现而至疾病进展。因此,这些分子靶向类药物虽然在癌症治疗中取得了一定的突破性进展,但也还存在着许多目前无法解决的问题,包括费用高昂等,在临床使用中必须慎重,科学取舍。

  相关链接:

  吉非替尼和伊马替尼最新临床报道举例。

  报道一:李龙芸等报道了《中国易瑞沙扩大用药项目中晚期非小细胞肺癌长期生存患者的研究》,选择评价了中国吉非替尼片扩大用药项目组中的934例病例,结果客观有效率、疾病控制率和中位有效持续时间分别为37.5%、87.5%和68个月。

  报道二:刘雨桃等报道了《吉非替尼治疗83例老年晚期非小细胞肺癌的疗效分析》,对2007年1月~2009年6月在中国医学科学院肿瘤医院接受吉非替尼治疗的83例晚期非小细胞肺癌老年患者的临床资料进行回顾性分析,结果客观有效率为32.5%,疾病控制率为85.5%,中位无进展生存期为11.6个月。

  报道三:吴健晖等报道了《甲磺酸伊马替尼(格列卫)治疗晚期慢性粒细胞性白血病的临床疗效观察》,对海南省人民医院近年来应用甲磺酸伊马替尼治疗的29例晚期慢性粒细胞白血病患者的临床资料进行回顾性分析证实,急变期慢性粒细胞性白血病患者血液学缓解率为28.6%,完全细胞遗传学缓解率为0,均明显低于加速期慢性粒细胞性白血病患者的73.3%和26.7%;治疗过程中血液学不良反应主要以白细胞、血小板减少为主,非血液学不良反应有恶心、呕吐、水肿、骨骼肌酸痛、乏力、头昏、头痛、皮疹等。

  报道四:郑立平等报道了《伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤的临床疗效分析》,回顾性分析了安徽医科大学第一附属医院74例晚期胃肠间质瘤患者的临床资料,结果证实伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤12个月后的疗效,有效率为87.8%,疾病控制率为94.6%。主要不良反应有胃肠道反应,肝肾功能损害,白细胞减少,水肿,皮疹,对症治疗后症状均可缓解或消失。

 

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